De twee verhaallijnen spelen zich af in Liberty City, de stad waar de speler zijn leven in alle vrijheid kan leiden, in welke rol dan ook. In The Lost and Damned maak je een duistere trip door de onderwereld van Liberty City waar de speler in de huid kruipt van Johnny Klebitz, de leider van motorbende The Lost.
Met The Ballad of Gay Tony stort de speler zich juist in het nachtleven van Liberty City, waar je je als Luis Lopez moet verweren tegen de talloze verleidingen die op de loer liggen.
In de nieuwe verhaallijnen zijn ook nieuwe activiteiten opgenomen als kooivechten, bendeoorlogen en BASE jumpen. Ook kan er gebruik gemaakt worden van nieuwe voertuigen en wapens, waaronder een shotgun met afgezaagde loop en een granaatwerper.
Om Episodes from Liberty City te kunnen spelen is het niet vereist om een exemplaar van GTA4 te hebben.