Het is vier jaar na de spectaculaire ontknoping van het tweede deel, dat zich afspeelde in een alternatieve versie van de jaren vijftig. Negentig procent van de wereldbevolking is dood of gemuteerd tot Chimera. De onverschrokken en moedige Joseph Capelli is aan het einde van zijn Latijn na de strijd tegen de Chimera-dreiging. Samen met zijn gezin en andere overlevenden houdt hij zich schuil in de ruïnes van de stad Haven in Oklahoma. Maar dan verschijnt een zekere Dr. Fyodor Malikov met de mededeling dat de Chimera mogelijk zijn te verslaan. Capelli laat zijn gezin achter en gaat op weg naar New York, dwars door het verwoeste Amerikaanse landschap.
Je kunt de Chimera in verschillende versies van Resistance 3 verslaan. Voor de echte Resistance-fans zijn er de ‘Special en ‘Survivor Editions, die vol zitten met extra content en accessoires. Als je nog geen PS3 hebt, kun je ook kiezen voor de bundel met de console (met een opslagcapaciteit van 320 GB) en de standaardversie van Resistance.