In Prototype 2 kruip je in de geïnfecteerde huid van sergeant James Heller. Het ultieme doel is het vermoorden van Alex Mercer, de hoofdrolspeler uit de vorige game. Hij was ook de persoon die New York platlegde met het Blacklight-virus en zo de City that Never Sleeps herleidde tot New York Zero.
Mercer en Heller staan ook centraal in de Prototype 2 Factions App. Het doel van dit spel is om zoveel mogelijk locaties infecteren en erover te heersen. Bij de start van de game word je onderverdeeld in het rode Mercer-kamp of in het blauwe Heller-kamp, afhankelijk van welke partij op dat moment over het minst aantal locaties heerst. De speler zal bij het begin ook direct kunnen zien welke locaties er besmet zijn door welke partij.
Als je als speler in een reeds besmette omgeving bent, krijg je twee opties. Of je kiest ervoor om meerdere manschappen uit jouw kamp op te trommelen via Facebook, of je kunt de huidige heerser van de locatie uitdagen. Via een spelletje, dat vergelijkbaar is met Reversi, wordt uitgemaakt wie wint en wie controle krijgt over dat gebied. De winnaar en verliezer krijgen ervaringspunten. Na elke uitdaging krijgen beide kampen een oproep. Het ene om de huidige locatie verder in te nemen, het andere om de locatie te heroveren. Op 24 juni zal blijken wie deze strijd gewonnen heeft. De app is hier en hier te downloaden.