Resistance Retribution bevat de bekende en populaire elementen uit eerdere versies van het spel. Deze zijn uitgebreid met extra wapens, nieuwe vijanden en ook de mogelijkheid om met maximaal acht personen het spel te spelen in multiplayer mode. Een van de missies in het spel vindt bovendien plaats in Rotterdam.
De verhaallijn van het spel bevindt zich tussen die van Resistance: Fall of Man en Resistance 2. De Britse marinier James Grayson heeft zijn broer moeten doden nadat deze besmet raakte met het Chimera-virus. Nu is hij uit op wraak en wil hij de mutatiekampen van Chimera vernietigen. Dan ontdekt hij dat het hen gelukt is nog een gevaarlijker methode te ontwikkelen die een nog grotere besmetting garandeert. Grayson moet alles op alles zetten om Europa voor dit gevaar te behoeden.