De speler begint als groentje, het nieuwste lid van het Ghostbusters-team. De oude rotten uit de bekende films verzorgen de stemmen van de karakters. Zo is Bill Murray de stem van Dr. Peter Venkman en Dan Aykroyd is Dr. Ray Stantza. De rest van de cast is ook van de partij. De speler moet samen met hen de spoken en monsters verjagen die de straten van New York onveilig maken.
Het spel speelt zich twee jaar na de tweede Ghostbusters-film af. Het scenario van dit spel is geschreven door de originele schrijvers, Dan Aykroyd en Harold Ramis. De speler heeft een behoorlijke keus aan wapens in zijn strijd tegen de angstaanjagende wezens. Ook kan hij met maximaal drie vrienden samen spelen en geld of trophies winnen in de race om de stad schoon te vegen van enge monsters.